McDonnell nació en Wilkes-Barre, Pennsylvania aunque se trasladó a Ithaca, New York para graduarse en la Universidad de State university of New York at Fredonia.
Posteriormente, estudió arte dramático y se unió a la presitigiosa compañía Long Wharf Theatre Company, con la que estuvo trabajando durante años. McDonnell se casó con Randle Mell también actor, del que tienen dos hijos, Olivia and Michael, y actualmente reside en Los Ángeles.
Ganó un Globo de Oro en 1980 por su trabajo en Still life. En Broadway, realizó trabajos como Execution of lustice, The Heidi chronicles y Summer and smoke.
Después de 21 años en trabajos teatrales y de televisión, McDonnell realizó su entrada gloriosa en 1990 como una norteamericana adoptada por los Sioux en la película deKevin Costner, Bailando con lobos. Aunque el papel representaba la hija de Graham Greene Mary McDonnell, que entonces tenía 37 años, teniá dos meses más que Greene, y dos años menos que Tantoo Cardinal, la actriz que interpretaba a su madre adoptiva. Para rematarlo, McDonnell estuvo extremadamente nerviosa sobre su escena de sexo con Kevin Costner De todas maneras, ello no le impidió conseguir la nominación a los Oscar en la categoría de mejor actriz de reparto. McDonnell consiguió al año siguiente otra nominación por Passion fish (1992), en esta ocasión en la categoría de actriz principal. Otros papeles de McDonnell en el cine han sido Grand Canyon (1991), Sneakers(1992),Independence day (1996), y Donnie Darko (2001).
En televisión, McDonnell empezó a trabajar con la comedia de 1980 As the world turns. Posteriormente trabajaría en la sitcom E/R, junto a Elliot Gould y george Clooney. Fue nominada a los Premios Emmy por su papel de Eleanor Carter, la madre de Dr. John Carter interpretado por Noah Wyle en Urgencias. También sería la Dr. Virginia Dixon, por tres epsiodios en Anatomia de Grey en 2008 y 2009. Aunque el papel más reconocido es el que ha interpretó en 2003 en la mini-serie Battlestar galactica como Laura Roslin la presidenta de las colonias humanas.
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